Week 01

题目

  1. 药与药物的关系。
  2. 假药的定义。

答案

  1. 药物是指具有治疗、预防或诊断疾病作用的化学物质，而药是指将药物用于治疗、预防或诊断疾病的制剂或产品。药物是药的原料，是治疗疾病的主要成分；而药则是将药物包装成药片、胶囊、注射液等形式，并按照一定剂量和用法供患者使用。药物是药的基础，药是药物的具体表现形式。
  2. 假药是指未经合法授权的生产、销售或流通，或者在生产、销售、流通过程中掺杂、掺假、伪造、变造、以次充好等行为，使其实质性质、有效成分、质量标准、性能指标及其包装、标签、说明书等与其标示的内容不符，从而危害人体健康的药品。换句话说，假药是指违反药品法规，掺假或伪造药品，对人体健康造成危害的药物。

Week 02

题目

  1. 药物体内分布包括哪四步？什么是首过效应？
  2. 什么是纳米药物？其主要优势是什么？
  3. 名词解释：GMP、GCP、GLP；CMC、CDMO
  4. 什么是药品上市许可人制度（MAH）？这个制度的建立有什么好处？

答案

  1. 药物体内分布一般包括四个步骤：吸收、分布、代谢和排泄。首过效应是指口服药物经过消化道吸收后，进入肝脏进行代谢时，部分药物被肝脏代谢酶代谢掉，导致药物在血液中的浓度降低，从而减少药物的生物利用度。这种效应通常会减少药物的疗效和增加副作用的发生。
  2. 纳米药物是通过纳米技术制备的药物，主要优势包括靶向性、控释性、提高生物利用度和减少毒性。纳米药物能够改善药物的溶解性、稳定性、生物利用度和靶向性，从而提高药物的疗效和减少副作用。
  3. 名词解释
    • GMP（Good Manufacturing Practice）：良好生产规范，是一种制药行业的质量管理体系标准，旨在确保药品生产过程的质量和安全性。
    • GCP（Good Clinical Practice）：良好临床实践，是一种医药行业的临床试验管理标准，旨在确保临床试验过程的质量和透明性。
    • GLP（Good Laboratory Practice）：良好实验室规范，是一种实验室管理标准，旨在确保实验室研究的可靠性和准确性。
    • CMC（Chemistry, Manufacturing, and Controls）：化学、制造和控制，是指药物研发过程中涵盖化学、制造和质量控制方面的所有内容。
    • CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization）：合同研发和制造组织，是一种为制药公司提供研发和生产服务的外包机构。CDMO通常提供从药物研发到商业生产的全方位服务。
  4. 药品上市许可人制度（Marketing Authorization Holder，MAH）是指在一些国家或地区，药品上市许可证持有人可以不必是药品生产企业，而可以是其他符合法规要求的组织或个人。MAH制度的建立主要是为了加强药品监管和提高药品质量，同时也为药品市场提供更多的选择和竞争。MAH制度的建立有以下好处：
    • 促进市场竞争：MAH制度允许不同的企业或个人申请药品上市许可，增加了市场竞争，促进了药品价格的合理竞争和降低成本。
    • 提高药品质量：MAH制度要求持有人严格遵守药品生产和质量管理规范，有利于提高药品的质量和安全性。
    • 强化监管：MAH制度明确了药品上市许可人的责任和义务，加强了监管部门对药品市场的监督和管理，减少了药品市场的灰色地带。
    • 促进创新：MAH制度鼓励更多的企业和个人参与药品研发和生产，促进了药品创新和技术进步。 总的来说，药品上市许可人制度的建立有利于提高药品市场的透明度、竞争性和质量，为患者提供更多更好的药品选择，推动整个药品产业的健康发展。

Week 03

题目

  1. 简述肿瘤免疫循环的基本过程
  2. 什么是CAR-T？CAR的结构与功能？
  3. CAR-T细胞治疗肿瘤逃逸机制
  4. CAR-T细胞治疗实体瘤面临的挑战有哪些？

答案

  1. 肿瘤免疫循环是免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的过程。免疫细胞浸润肿瘤组织，被激活后释放细胞毒素和细胞因子攻击肿瘤细胞。肿瘤细胞逃避免疫监视，通过改变抗原和产生免疫抑制因子。免疫耐受是肿瘤微环境中免疫抑制因子的存在。免疫治疗通过干预免疫循环过程，如使用免疫检查点抑制剂、活化免疫细胞，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

  2. CAR-T是一种免疫细胞治疗技术，通过工程化患者自身的T细胞，使其表面携带一个被称为CAR（chimeric antigen receptor）的受体，从而使T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。CAR是由单链抗体结构域、连接区和信号域组成，单链抗体结构域用于识别肿瘤抗原，连接区连接单链抗体结构域与信号域，信号域激活T细胞并引发抗肿瘤效应。CAR-T疗法在治疗血液肿瘤等方面取得了一定的成功。

  3. CAR-T细胞治疗是一种新兴的免疫疗法，通过工程化改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞常常会发展出多种逃逸机制，使得CAR-T细胞的治疗效果受到影响。以下是一些常见的肿瘤逃逸机制：

    1. 抗原丧失或变化：肿瘤细胞可能会通过失去CAR-T细胞识别的靶抗原或改变其表达来逃避免疫监视。例如，一些肿瘤细胞可能会降低特定抗原的表达，或者完全失去该抗原。

    2. 免疫抑制微环境：肿瘤微环境通常富含免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10和PD-L1等，这些因子可以抑制T细胞的活性，降低CAR-T细胞的功能。此外，肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）也可能对CAR-T细胞进行抑制。

    3. 肿瘤细胞的代谢重编程：肿瘤细胞可能通过改变其代谢途径来抵抗免疫攻击。例如，某些肿瘤细胞可能会通过增加乳酸的产生来创造一个酸性微环境，从而抑制T细胞的活性。

    4. 表达免疫检查点分子：肿瘤细胞可以通过上调PD-L1等免疫检查点分子，抑制CAR-T细胞的活性。CAR-T细胞在识别肿瘤细胞后，可能会受到这些检查点的抑制，导致其功能受限。

    5. 细胞内信号通路的改变：肿瘤细胞可能通过改变与免疫应答相关的细胞信号通路（如NF-κB、PI3K/Akt等）来增强其生存能力和抵抗免疫攻击。

    6. T细胞耗竭：在持续的肿瘤抗原刺激下，CAR-T细胞可能会经历耗竭，表现为功能性下降和表面标志物（如PD-1、CTLA-4）的上调。

    7. 肿瘤细胞的异质性：肿瘤细胞群体的异质性使得部分细胞可能对CAR-T细胞产生抵抗，而其他细胞则可能对治疗敏感，这种异质性会导致整体治疗效果不佳。

    针对这些逃逸机制，研究人员正在探索多种策略，包括改进CAR-T细胞的设计、联合使用免疫检查点抑制剂、优化肿瘤微环境以及使用其他免疫疗法等，以提高CAR-T细胞治疗的效果。

  4. CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤（如某些类型的白血病和淋巴瘤）中取得了显著成功，但在实体瘤的治疗中面临着多种挑战。以下是一些主要挑战：

    1. 靶向抗原的选择：实体瘤往往缺乏特异性强且普遍表达的靶抗原，很多潜在的靶抗原在正常组织中也有表达，这可能导致CAR-T细胞攻击正常细胞，从而引发副作用。

    2. 肿瘤微环境的免疫抑制：实体瘤的微环境通常包含许多免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10等），这些因子能够抑制T细胞的活性。此外，肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）的存在也会抑制CAR-T细胞的功能。

    3. 细胞渗透性：CAR-T细胞需要能够有效渗透到肿瘤组织中，而实体瘤常常具有致密的基质和复杂的血管结构，限制了CAR-T细胞的到达和浸润。

    4. 肿瘤细胞的异质性：实体瘤通常具有高度的细胞异质性，这意味着不同的肿瘤细胞可能表达不同的抗原，部分肿瘤细胞可能对CAR-T细胞产生抵抗，导致治疗效果不均一。

    5. T细胞的耗竭：在肿瘤微环境中，CAR-T细胞可能会经历耗竭，导致T细胞的功能下降。肿瘤细胞持续释放抗原可能加速这一过程。

    6. 免疫逃逸机制：肿瘤细胞可以通过上调免疫检查点分子（如PD-L1）或改变其抗原表达来逃避免疫监视，导致CAR-T细胞的效果下降。

    7. 副作用和安全性：尽管CAR-T治疗在血液肿瘤中相对安全，但在实体瘤中，CAR-T细胞可能会引发更复杂的副作用，例如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等，尤其是在靶向正常组织的情况下。

    8. 制备和运输的复杂性：实体瘤患者通常需要更复杂的细胞工程过程，且在运输过程中的细胞存活率可能降低，这可能影响治疗效果。

    针对这些挑战，研究人员正在探索多种策略，包括改进CAR-T细胞的设计（如多靶点CAR-T细胞）、联合使用免疫检查点抑制剂、优化细胞输送和增强细胞浸润能力等，以提高实体瘤治疗的有效性。

Week 04

题目

  1. 抗体的主要结构及功能？
  2. HAT培养基筛选杂交瘤细胞的机制是什么？

答案

  1. 抗体（免疫球蛋白）的主要结构包括两条重链和两条轻链，每条链都由不同的区域组成：可变区和恒定区。抗体的功能包括：

    1. 识别和结合特定抗原，通过可变区与抗原结合形成抗原-抗体复合物。
    2. 激活免疫系统，促进巨噬细胞吞噬抗原-抗体复合物。
    3. 激活补体系统，引发炎症反应和细胞溶解。
    4. 中和毒素，阻止毒素进入细胞。
    5. 促进细胞毒性，增强细胞毒性T细胞的杀伤作用。

    抗体在免疫应答中起着关键作用，能够识别、结合和清除病原体及其他异物。

  2. HAT培养基是含有嘌呤类似物和嘧啶类似物的培养基，可以选择性地杀死非杂交瘤细胞。这是因为只有杂交瘤细胞具有两个细胞系的染色体，可以同时表达两种细胞系的基因，从而在HAT培养基中存活下来。非杂交瘤细胞缺乏这种能力，无法在HAT培养基中生存。因此，HAT培养基可以通过这种机制筛选出杂交瘤细胞。